2月18日，武漢大學宋保亮院士團隊在《自然》(Nature)雜志發表題為“RYK is a GPNMB receptor that drives MASH”的研究論文。該研究發現GPNMB-RYK新型配體-受體途徑介導MASH的發生發展，揭示肝細胞脂代謝重編程關鍵調控分子GPNMB，通過蛋白酶切割，生成功能形式的分泌型GPNMB胞外域(G-ECD)，并首次鑒定單次跨膜蛋白RYK為G-ECD的功能性受體，通過增強肝脂攝取和合成，最終驅動MASLD/MASH。靶向GPNMB-RYK信號軸的多種治療策略，包括G-ECD疫苗、中和抗體、AAV-shRNA、GalNAC-siRNA均能有效地預防或治療MASLD/MASH。武漢大學生命科學學院、泰康生命醫學中心博士后席悅為第一作者，武漢大學復雜生命體代謝與調控全國重點實驗室、泰康生命醫學中心主任宋保亮院士和上海科技大學教授戚煒為共同通訊作者。

　　代謝功能障礙相關脂肪性肝病/肝炎(Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease/steatohepatitis，MASLD/MASH)已成為全球最常見的慢性肝病，患病人數隨肥胖和代謝綜合征的流行而急劇上升，目前全球患病率超30%。盡管MASLD/MASH已成為嚴重的公共衛生問題，但現有的針對治療藥物瑞司美替羅(resmetirom)和司美格魯肽(semaglutide)，還遠不能滿足龐大的患病人數及治療需求。因此，亟需發現新的分子靶點和致病機制，以開發能夠同時改善脂肪變性、炎癥和纖維化的創新療法。

　　在這項研究中，研究人員對不同飼料誘導的MASH小鼠肝臟轉錄組測序，發現MASH中顯著上調的關鍵分子GPNMB。全身或肝細胞特異性GPNMB敲除小鼠均顯著抵抗飼料誘導的MASH表型，證明肝細胞來源的GPNMB在MASH發病中起重要作用。證明蛋白酶切割GPNMB產生的細胞外G-ECD是介導MASH發病的功能形式。臨床患者血漿G-ECD水平與MASLD/MASH疾病進程正相關。

　　為明確G-ECD的效應受體，本研究采用諾和諾德公司的細胞表面展示集合進行受體篩選，從3330個人類跨膜蛋白序列中得到13個有GPNMB結合活性的候選受體，最終鑒定得到受體酪氨酸激酶相關蛋白RYK。研究人員發現RYK敲除鼠可完全抵抗G-ECD介導的MASH促進作用。G-ECD與RYK結合后激活ERK1/2，轉錄上調PPARγ-CD36和SREBP1C通路，促進肝臟脂肪酸攝取和脂質合成，從而加速MASH。研究人員進一步評估了多種靶向GPNMB-RYK信號通路的干預策略，包括疫苗免疫、AAV-shRNA敲降、中和抗體以及GalNAc-siRNA，上述策略在多種MASH小鼠模型中均表現出顯著的預防和治療效果。

▲ GalNAc-Gpnmb小分子RNA有效治療MASH

　　綜上，本研究揭示了新的GPNMB-RYK配體-受體信號通路在MASH發生發展中作用，并為MASH的靶向防治提供了具有轉化價值的全新靶點。

　　論文鏈接：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-026-10160-z