2025年5月8日晚，北京理工大學生命學院高昂教授團隊與合作者在Cell雜志發表研究論文，揭示了細菌抗噬菌體免疫的新機制。該研究是高昂團隊繼2022年Nature成果之后的又一重要突破。

　　文章題為Cyclic dinucleotide-induced filamentous assembly of phospholipases governs broad CBASS immunity，揭示了CBASS系統磷脂酶類效應蛋白在響應環狀寡核苷酸分子后，自組裝形成超分子纖維結構，進而降解細菌內膜完成細胞殺傷的分子機制。這一發現不僅拓展了細菌免疫應答的多樣性，也為開發新型抗病毒策略和可控細胞裂解工具提供了理論依據。

　　北京理工大學生命學院高昂教授為論文的最后通訊作者，生命學院博士研究生王靖格為第一作者，北京理工大學為該項研究的第一完成單位。

　　億萬年的時間里，噬菌體與細菌之間不斷進行著攻擊-防御-反擊的戰斗。為了阻止噬菌體入侵，細菌進化出一系列復雜而精巧的抗噬菌體防御系統，又被稱為“原核生物的免疫系統”。其中，基于環狀寡核苷酸的抗噬菌體信號傳導系統(CBASS，cyclic-oligonucleotide-based anti-phage signaling systems)備受關注。該系統在響應噬菌體感染后被激活，通過合成環狀寡核苷酸第二信使分子，迅速放大信號，進而激活下游效應蛋白，引發細胞殺傷作用，導致細菌在噬菌體復制完成前死亡，阻止了噬菌體的復制和擴散。

　　CBASS 系統是一個龐大且高度多樣化的防御系統，存在于超過10%的細菌與古細菌中。值得注意的是，該系統與高等生物cGAS-STING免疫通路具有明確的進化同源性。然而，CBASS系統中最早被發現、分布最廣的磷脂酶類效應蛋白如何被激活并發揮細胞殺傷功能的分子機制尚不清楚，是領域內長期懸而未決的問題。研究團隊歷時五年攻堅克難，經過持續探索與系統研究，最終成功解析了這一關鍵機制。

　　研究團隊發現，在未被激活的靜息狀態下，來源于大腸桿菌的CBASS磷脂酶類效應蛋白CapE以二聚體形式存在，且底物通道處于封閉狀態。該效應蛋白與環狀寡核苷酸信號分子cUA的親和力極高。進一步實驗發現，向CapE溶液中加入cUA后，蛋白從溶液狀態轉變為凝膠態。冷凍電鏡結構分析表明，cUA的結合觸發CapE發生關鍵構象變化，CapE二聚體以“頭尾相接”的方式線性堆疊，自組裝形成纖維狀超分子復合物。纖維狀復合物的形成使得通往酶活中心的底物通道開放，原本隱藏的催化位點暴露，促使效應蛋白從靜息態轉變為活化狀態。活化后的CapE磷脂酶類效應蛋白能夠高效裂解細胞膜，最終導致細胞裂解和死亡。

　　研究者通過對上述實驗結果的分析，確定了CapE在識別cUA、分子自組裝及催化活化過程中的關鍵位點。隨后，結合定點突變及噬菌體感染實驗，系統地驗證了這些關鍵位點對CapE 抗噬菌體功能的重要性。為進一步模擬CapE 被cUA 激活后裂解細胞膜的過程，研究者采用脂質體模擬細胞膜結構，并加入CapE 與cUA 進行電鏡觀察，結果表明CapE 在響應cUA 后能夠通過自組裝介導膜裂解。此外，研究團隊還利用冷凍電子斷層掃描(cryo-ET)和超分辨熒光成像，觀察到噬菌體感染過程中，CapE在細菌細胞內聚集并形成纖維狀結構的現象。

　　值得一提的是，研究者發現來源于霍亂弧菌的類似效應蛋白CapV(CapE同源蛋白)在結合第二信使分子3′3′-cGAMP后，同樣可形成纖維狀結構，提示通過超分子組裝執行細胞殺傷功能可能是CBASS磷脂酶類效應蛋白的保守機制。此外，磷脂酶類效應蛋白在結合環狀寡核苷酸后形成的超分子纖維結構，與真核細胞中cGAS-STING通路激活后的多聚化組裝現象非常相似。這就像是數億年前的一次基因“分家”，細菌選擇直接裂解細胞阻斷病毒傳播，而人類細胞則演化出更精細的免疫應答——但它們的核心邏輯驚人一致。

CBASS磷脂酶類效應蛋白的抗噬菌體免疫機制

　　綜上所述，該研究系統性地揭示了CBASS系統磷脂酶類效應蛋白響應環狀寡核苷酸信號分子后的自組裝及細胞殺傷機制，為深刻理解細菌抗病毒系統的作用模式提供了關鍵信息，并為基于該系統的分子生物學工具的開發提供了重要基礎。